第1个反义药物%26mdash;%26mdash;福米韦生
　　反义手艺作为分子生物学的新型抗基因手艺，今朝不仅普遍应用于心理学、病理学、药理学的基本研究，而且已成为药物成长的新兴策略。操作这一手艺开发的药物称为反义药物，凡是是指反义寡核苷酸，即人工合成的DNA或RNA单链片段。专门设计的反义寡核苷酸能与特异mRNA的特定序列相杂交，在基因水平阻止致病卵白质的发生，从而阐扬治疗浸染。与传统药物对比，反义药物具有更高的特异性、更优的疗效和更低的毒性。是以，反义药物越来越成为人们研究和开发的热点。福米韦生（fomivirsen，ISIS2922）是FDA核准上市的第1个反义药物，由 21个硫代脱氧核苷酸组成，核苷酸序列为5%26rsquo;- GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3%26rsquo;，首要用于治疗艾滋病（AIDS）病人并发的巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎。本文对这一药物的药理学、临床研究等作一综述。
　 1 药效学
1 抗病毒浸染机制 CMV侵袭视网膜上的靶细胞，操作人类DNA进行病毒自我复制而致病。对于免疫功能正常者，CMV凡是引起轻度或无症状性传染，不需治疗。而对免疫功能受损者，如AIDS病人，CMV可导致视网膜炎。据统计，年夜约15%～40% AIDS病人患有CMV视网膜炎，致使眼部光敏组织逐渐破损，最终导致失踪明。福米韦生能有用地治疗CMV视网膜炎是因为其对CMV复制所必需的2种卵白质的表达具有按捺浸染，是以可延缓或中止疾病的进展。福米韦生抗病毒机制首要依靠于反义浸染：福米韦生可以与人类 CMV mRNA的特异序列互补连系，形成杂交分子，然后被RNA酶H识别，并使mRNA水解失踪活，而福米韦生不受影响，且可与另一mRNA的特异序列杂交发生同样的反映，最终使CMV复制所必需的卵白质合成受阻，从而阐扬特异而强年夜的抗病毒浸染。此外，非反义机制也介入福米韦生的抗病毒浸染。研究剖明，福米韦生按捺CMV基因表达是序列依靠性的反义浸染，而按捺CMV进入宿主细胞是序列非依靠性的非反义浸染。

　　2 抗病毒活性 在细胞培育中，福米韦生对人类CMV病毒株AD169的EC50为0, %26quot;http://www.xdtp.com、 %26quot;%26gt;.37%26mu;mo/L。此EC50为更昔洛韦（ganciclovir）的l/30～1/90，而其EC99为更昔洛韦的1/16（2, %26quot;http://www.xdtp.com、 %26quot;%26gt;.2:36%26mu;mol/L）。体外尝试剖明，福米韦生与更昔洛韦或膦甲酸钠（foscarnet sodium）合用可以增添抗CMV的活性。福米韦生与高浓度（300%26mu;mol/L）的双脱氧胞苷（dideoxycytidine）合用时也可增添抗病毒活性。齐多夫定（zidovudine）对人类CMV没有较着浸染，当其与福米韦生合用时抗病毒活性不受影响。

　　3 耐药性 在尝试中，从传染CMV病毒株AD169的人类成纤维细胞传代培育平分手出一种能够耐受高浓度福米韦生的病毒突变株（命名为2922IA-32-1）。此突变株对福米韦生的易感性仅为原本AD169病毒株的1/10。这种突变株与福米韦生互补的基因区并无改变，这剖明病毒的耐药性不是因为与福米韦生互补的基因区发生改变而引起的。突变株对根基序列与福米韦生完全不异的福米韦生衍生物ISIS13312默示出交叉耐药性，而对根基序列与福米韦生分歧的硫代寡核苷酸ISIS3383无交叉耐药性。

　　2 药动学
　　1 兔体内药动学 以14C标识表记标帜的福米韦生单次66%26mu;g剂量注入玻璃体内，4小时后玻璃体液中福米韦生平均浓度为3, %26quot;http://www.xdtp.com、 %26quot;%26gt;.3%26mu;mol/L。药物按一级动力学断根，消弭t1/2为62小时。给药10天后，玻璃体液中的福米韦生浓度（0, %26quot;http://www.xdtp.com、 %26quot;%26gt;.17%26mu;mol/L）仍对CMV复制有按捺浸染。此时，14C标识表记标帜显示，玻璃体液中仍有22%的福米韦保留在，其余78%则降解为短链代谢物，这剖明福米韦生在玻璃体液中已经年夜部门代谢。以同法给药，发现福米韦生在视网膜中的浓度转变更有纪律。给药5天后，药物浓度达到峰值5%26mu;mol/L；给药10天后，视网膜中福米韦生的平均浓度比玻璃体液中横跨近10倍（6%26mu;mol/L）。视网膜中消弭t1/2约为79小时。

　　2 猴体内药动学 分歧剂量福米韦生玻璃体内打针显示，玻璃体液药物浓度与剂量曲线，几乎为直线关系。峰值浓度呈此刻给药2～3天后，给药14天后福米韦生根基检测不到。在每周或每2周玻璃体内注入11，57和115%26mu;g药物后，玻璃体液中未发现药物累积现象。但每周57%26mu;g或每2周115%26mu;g多次进行药物玻璃体内打针后，视网膜上呈现药物累积现象，声名多次给药后视网膜的断根机能达到饱和。福米韦生115%26mu;g单次给药，在视网膜中消弭t1/2为78小时。

　　3 临床疗效
福米韦生对AIDS病人并发的CMV视网膜炎的治疗下场已进行了临床评价。对曩昔未接管治疗的病人，采用前3周每周福米韦生165%26mu;g玻璃体内打针，往后每2周给药1次，发现18例新确诊患有单侧CMV视网膜炎的AIDS病人较之10例已确诊此病但延迟用药的病人，其病情进展显著延缓。病情进展时刻中位数分袂为71和14天。这剖明福米韦生可显著延缓CMV视网膜炎的病情成长。对曩昔已接管治疗的病人，Ⅰ期剂量研究发现，福米韦生可以降低患有顽固性视网膜炎的AIDS病人体内的CMV活性，呈剂量-效应关系。将22例试验对象（28只病眼）分为2组。组Ⅰ给药为：前3周每周1次福米韦生83，165，330或495%26mu;g，继之每2周给药1次；组Ⅱ给药为：每2周1次福米韦生330%26mu;g。功效组Ⅰ在83，165，330%26mu;g剂量组分袂有0/2，2/4，6/10的病眼呈现CMV活性降低；组Ⅱ有7/11病眼呈现CMV活性降低。此外，病情成长到威胁视力的病人，使用福米韦生后症状有所好转，病情进展较着延缓。

　　4 不良反映
据报道，福米韦生于玻璃体内打针治疗CMV视网膜炎时，最常见的不良反映是眼内压升高和轻、中度的面前、后房炎症反映。这些不良反映凡是是且则的，或局部使用皮质激素治疗即可逆转。研究剖明，28例新确诊为AIDS并发 CMV视网膜炎病人采用福米韦生作为一线药物进行治疗，给药体例为前3周每周1次玻璃体内注入165%26mu;g福米韦生，往后每2周给药1次，功效眼内压升高和眼内炎症的发生率分袂为18,5%和15%。所有研究对象均未发生视网膜剥脱和全身毒性反映。对危及视力的顽固性CMV视网膜炎病人，采用第1个月每15天1次330%26mu;g福米韦生，继之每月给药1次的治疗体例，较强化治疗（前3周每周1次330%26mu;g福米韦生，之后每2周给药1次）更易接管。低剂量组和高剂量组并发眼内炎症和眼内压升高的发生率分袂为10%～12%和20%。福米韦生高剂量（如495%26mu;g）应用可引起少数病人外周视网膜色素沉着及周边视力下降。此外，玻璃体内打针是在概况或结膜下麻醉，使用30号针头的自动打针器将药物注入玻璃体内。与眼外科手术对比，玻璃体内打针发生出血、眼内炎和视网膜剥脱的风险峻小得多。

5 适应证和禁忌证
福米韦生被FDA核准作为AIDS病人并发的CMV视网膜炎的二线治疗药物，合用于对其他治疗法子不能耐受或没有下场或有禁忌的病人。举荐治疗方案为第1个月每15天玻璃体内打针福米韦生330%26mu;g，往后每月给药1次。福米韦生禁用于2～4周内使用西多福韦（cidofovir）治疗的病人，以免增添发生眼内炎的危险性。

　　6 与治疗CMV视网膜炎的其他药物斗劲
治疗CMV视网膜炎的其他药物有更昔洛韦（ganciclovir静脉用/口服用/局部植入用制剂）、西多福韦（cidofovir）和膦甲酸钠（foscarnet，sodium）。它们是CMV按捺剂，而非CMV杀死剂；具有交叉耐药性；可发生肾毒性；膦甲酸钠和更昔洛韦静脉制剂需插管给药；更昔洛韦植入制剂需手术植入，其费用昂贵、屡次手术以及视网膜剥脱发生率高（28%）使应用受限。与此对比，福米韦生因为反义浸染所具有的高度选择性、高效、低毒等特征，使之具有较着的利益：阻止病毒复制，疗效持久（至少周效）、用药次数少，不良反映少而轻。此外，因为其局部玻璃体内打针给药优于其他上述说起的给药体例，使之用药较便利，无全身毒性反映，局部不良反映也较少而轻。有关治疗下场，虽然新药与老药的斗劲研究尚无功效（正在进行中），可是按照各自的文献报道功效斗劲，福米韦生较优。

　　7 瞻望
福米韦生作为第1个核准上市的反义药物，其意义不仅仅为传统概念上的新药上市，更深远的是反义手艺作为药物成长的新兴策略已结出果实。它将作为药物成长的一个里程碑，促使更多的反义药物降生。事实上确有良多反义药物正在研究和开发中，如：有一个用于治疗Crohn病、牛皮癣、类风湿性,关节炎和溃疡性结肠炎的反义药物已进入临床研究；一些抗传染、抗炎症、抗免疫性疾病和抗肿瘤的反义药物正处于分歧的开发阶段；一些治疗血管再狭小、肾移植排斥反映的反义药物正在试验中；一些治疗高血压的反义药物也已进行了年夜量的动物尝试研究。是以，跟着反义手艺在药物成长中的不竭应用，研究的不竭进展，必将导致一多量反义药物用于临床，造福人类。